Nature：微生物组学研究的领航者

当前微生物组学已经成为生物医学研究的热点，这一领域的内在改变是将过去认为导致疾病的微生物作为生物体功能的一部分，但是微生物和宿主之间互惠互利的关系形成基础，是理解微生物组学的核心问题，但许多人并不关心。

这个问题要从一个海洋动物夏威夷短尾乌贼谈起。夏威夷短尾乌贼居住在深海黑暗之处。它们能够与发光细菌费氏弧菌形成共生关系，并通过一个特殊的光器官内寄宿着这些细菌，从而控制照明强度和方向。该器官能够形成许多光线，它所产生的神经细胞也能够感受到这些光线，其内部装载的蛋白质能够探测到光线。这个光线器官事实上是一对原始眼，装配着自己的“虹膜”和“透镜”。看上去就像这种乌贼装配着活生生的一对“可视手电筒”。

在海洋中，这些细菌发出的光亮与夜空倾泻而下的月光类似，发光的细菌能让乌贼和背景接近，这类似于变色龙改变皮肤颜色的功能，通过这种高超的“隐形”工具，乌贼可以和容易获得食物。从海底向上看，乌贼可以隐形，如果从海面向下观察，乌贼可以发出光彩迷人的荧光，非常漂亮。

美国威斯康星大学麦迪逊分校动物学教授Margaret McFall-Ngai就是专门利用这些美丽的动物研究动物和微生物相互关系的科学家。正是她们的前期研究，给微生物组研究打下重要理论基础。

McFall-Ngai研究的科学问题就是短尾乌贼和费氏弧菌之间的合作关系，经过26年的辛苦研究，她们获得了非常重要的证据，回答了在建立这种合作关系上，费氏弧菌为什么会成为短尾乌贼的必然寄生菌，而且这种合作关系不仅是帮助短尾乌贼获得“隐形”工具，而且能和免疫系统相互作用，调节短尾乌贼生物钟，甚至改变乌贼的身体结构，影响其早期发育过程。

其中一些发现让McFall-Ngai开创了新的研究领域。1978年McFall-Ngai开始学术生涯，当时微生物学家将研究重点放在微生物作为病原体和导致疾病的原因上，最近10年，随着基因测序技术的发展，科学家有能力识别生活在人和其他动物体内的上万亿种微生物，发现了这些微生物如何促进宿主的发育、消化甚至是行为。这一研究领域被称为元基因组学，已经是当前生物学最热门的领域之一。McFall-Ngai的早期研究为这一领域奠定了重要的理论基础。加州理工学院地球生物学家Dianne Newman表示，McFall-Ngai在该领域的开创性的研究，使元基因组学成为很有吸引力的话题。

不过微生物组研究的喜忧参半。这一领域的科学家将重点放在大批微生物测序和寻找对健康产生重要影响的细菌类型等方面，乌贼和费氏弧菌之间合作关系的研究并没有受到持续必要的重视。研究人员表示，研究微生物组必须认真学习理解McFall-Ngai提出的乌贼—细菌共生关系，通过这种简单的关系才能深入理解宿主和微生物的关系。这就好象用海兔神经元的学习记忆现象理解高等生物大脑的学习功能。人类微生物组研究领军人物华盛顿大学教授Jeff Gordon说，充分利用这种体系所展现的经验教训非常重要。

乌贼研究属于冷门学科，McFall-Ngai的个性就喜欢走别人不走的路。McFall-Ngai的搭档微生物学家Ned Ruby回忆第一次在洛杉矶遇到McFall-Ngai时的印象，她开车总希望走别人不常走的路线，即使路程更长，她也乐于尝试。问他为什么这样，McFall-Nga说我们永远不知道高速公路何时被关闭。她喜欢四处探寻，然后选择合适路线。这也是她研究的习惯模式。

在研究生时期，McFall-Ngai痴迷于生物体发光现象，她研究一种携带发光菌的鱼。她想弄清楚这种合作关系是如何开始的，但是研究遭遇挫折，因为实验室里很难养活这种鱼。后来一位同事提醒她尝试一种乌贼，胚胎学家使用这种夏威夷附近浅海礁石平台上的乌贼，但从没有人研究过这种动物和体内细菌的关系，1988年McFall-Ngai为此专门来到夏威夷。

为开展这一研究，她需要细菌学家的帮助，就这样Ruby成为她的学术搭档，两人在洛杉矶上课时认识。当McFall-Ngai研究乌贼时，两人成为专业上的合作伙伴。他们已经知道，乌贼孵化后几小时内费氏弧菌便会寄居上去。但细菌如何进入乌贼发光器官的呢？为何这种细菌成为这里的唯一一种寄生菌？为解决这些问题，Ruby在细菌中转染荧光蛋白基因追踪细菌的转移路线。

两人发现，共生关系开始于新生乌贼身体下面。开始布满黏液的纤毛产生一股可将吸引细菌的“洪流”。2013年，McFall-Ngai的博士后Natacha Kremer发现，当费氏弧菌首次接触乌贼时，它能立刻改变很多乌贼基因的表达水平。其中一些基因能产生抗菌蛋白，这样能创造一种不适合其他微生物生存的微小环境，只有费氏弧菌能耐受这种环境，生存下来。另外一些基因表达一些酶，能将乌贼黏液分解为壳二糖，这成为细菌生长的营养物质，只需要5个费氏弧菌就可以让乌贼产生这些基因表达的改变。费氏弧菌利用这种技术很快便占领了乌贼的纤毛区。壳二糖还能刺激细菌迁移到乌贼的光器官，这些细菌一旦到达这里，可以使纤毛细胞增殖，使该器官体积和密度变大，并将这些细菌包围起来。并能释放给其他3-10月大小的乌贼。

2004年，McFall-Ngai团队发现，两种费氏弧菌分子肽聚糖和脂多糖产生了这些效应。这很让人吃惊。因为这些分子一直被生物学家作为病原体相关的分子模式（PAMPs），它们会就迅速发展的感染向动物免疫系统发出警报。McFall-Ngai将PAMPs中的“病原体”首字母P替换为“微生物”的首字母M，并将其重新命名为MAMPs。她认为这些分子能引发微弱的炎症，也能开启一段友好关系，没有它们，乌贼发光器官永远不会达到成熟状态。对McFall-Ngai来说，这些成果揭示了生物学中一个更广泛的主题：动物成长并非只受到基因组中编码“蓝图”的影响，寄居其体内的微生物同样产生影响。

McFall-Ngai有政治家的自信，也有科学家的朝气，朋友们都形容她是女王。McFall-Ngai对动物—微生物相互作用的重要性深信不疑，她的报告更像是牧师传道。在McFall-Ngai看来，因为生物多样性是微生物构成的，而动物生物学是通过和微生物相互作用形成的。她认为，认识到动物和微生物相互作用的重要性，是自达尔文以来生物学最重要的一次革命。

McFall-Ngai利用各种机会宣传她的观点。2005年，她劝说美国微生物学会创办了有益微生物的会议，一直到现在这一学术会议仍受到学者们欢迎。奥巴马总统召集过一个国家科学院委员会，目的是给21世纪美国生物学研究指明方向，McFall-Ngai受邀请参加了这个会议。2012年，她创立了一门课程，教本科生将微生物作为主题研究生物学原理，她还经常利用假期时间外出教授这门课程。

McFall-Ngai正研究一个假说，以代替目前被广泛接受的一个进化理论，这一理论认为，微生物从其宿主身上获取利益，但不提供任何回报。一些不发光的费氏弧菌株有时也会寄居在乌贼体内。McFall-Ngai小组发现，乌贼能利用光学器官中的光敏蛋白质从无数个发光菌中识别出少数不发光细菌，并将其驱逐出去。这些不干活的细菌要滥竽充数几乎不可能。细菌白天发光肯定是浪费，那么如果能只夜间发光就太秒了。McFall-Ngai小组还发现，乌贼同费氏弧菌的关系真的存在昼夜节律现象，乌贼能控制这些细菌只在夜晚发光。昼夜节律是谁主导的？ 2013年，McFall-Ngai的学生Elizabeth Heath-Heckman发现，费氏弧菌反过来会通过调节乌贼的隐光敏素基因表达，影响其昼夜节律，隐光敏素是协助很多动物生物周期节律形成的蛋白，可被环境中的光线激活，Heath-Heckman发现，乌贼的一个隐光敏素基因只对费氏弧菌的蓝色光有反应，在细菌光线的照耀下，隐光敏素基因大量表达。

McFall-Ngai推测，人和体内微生物之间相互作用也可能存在昼夜节律，果然2014年以色列一个小组证明，人体肠道中大部分微生物的丰度存在24小时节律变化，经常倒时差会打乱这些节奏引起肥胖。

科学发现的重要性体现在能否对旧观念的革新，McFall-Ngai用乌贼和发光细菌进行的研究，虽然不能和荧光蛋白作为基因研究工具，线虫作为细胞凋亡研究模式那么重要，但也让人们彻底放弃了微生物有害这一有害概念，让我们对生物多样性，对微生物的功能重要性，有了全新的认识。从这个角度看，她的研究就是划时代的贡献。

原文检索：Microbiology: Here's looking at you, squid