Topic：首个人工设计基因组微生物诞生了，是个大肠杆菌

《自然》15 日发布的一篇论文显示，在两年的时间里，剑桥大学的分子生物学家们读取并重新设计了大肠杆菌的 DNA，创造出了全球首粒全套基因组经过重新编码的大肠杆菌。它证明了人工设计过的基因组可以产生生命，而微生物在医疗方面的应用也得以进一步突破。

早在 2010 年，美国团队就创造出了世界首个具有合成基因组的微生物，他们用的是丝状支原体（Mycoplasma mycoides），基因组非常小，只有 100 万个碱基对，而且设计变动并不大。

本次的人造基因组拥有 400 万碱基对，用 A、T、C、G 表示，打印在 A4 纸上长达 970 页，是科学家们迄今合成过的最大的基因组，对其改动程度之大也是史上首次。“此前人们完全不清楚，合成这么大的一个基因组，还是彻底变动过的，是否具有可行性”，领导项目的 Jason Chin 教授说。

皿中的编辑后大肠杆菌 Syn61

细胞通过读取 DNA 上的遗传信息合成生物生长所需的氨基酸。在 DNA 长链上，A，C，T，G 代表四种化学碱基（核苷酸），每 3 个碱基组成一个密码，对应一个特定的氨基酸或是终止蛋白质合成的信号。一共可以排列出 64 个密码子，其中的 61 个编码 20 种必需氨基酸，3 个是终止密码子。

但是一种氨基酸不止对应一个密码子，这就造成了密码子的“浪费”。研究人员所做的就是优化这样的冗余，最后只用了 59 个密码子，就合成出了所有必需氨基酸。

第一步操作在计算机上进行。这项工作比较容易，被形容为在《战争与和平》的电子文本里查找替换某些单词。对于基因组中的 TAA、TAG 和 TGA 3 个终止密码子，研究人员找到了所有的 TAG，将它们全部换成 TAA；有 6 个密码子都可以合成丝氨酸，他们把其中的 TCG 和 TCA 替换成了同义密码子 AGC 和 AGT。一共有 18218 个密码子被替换。

真正的挑战在于把重设的基因组进行化学合成，并将其嵌入活细胞中。这个流程包括将大肠杆菌的基因组分解成小片段，将合成的新基因一段一段加入其中，之后通过不断迭代，新基因逐渐替换了原基因组的其他片段。编辑后的大肠杆菌 Syn61 比同类更长，分裂速度要慢 1.6 倍，但是生长良好，合成出的氨基酸与正常大肠杆菌相比无异。

Chin 认为，重设基因组可以在日后派上很多用场。因为 DNA 和原先细胞不同，入侵的病毒将很难在细胞中扩散，所以自动让其具备了抗病毒属性——在生物医疗领域，大肠杆菌常被用于胰岛素、癌症特效药、多发性硬化、心脏疾病的治疗，但是病毒感染微生物很容易就毁掉整个治疗过程，因而抗病毒是十分关键的特性。另外，释放出的多余密码子，其转运 RNA 可以让其他的非天然氨基酸附着，为在活细胞内合成人工定制的酶、蛋白质和药物提供帮助。

题图来自iStock